Dissertações/Teses

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2022
Dissertações
1
  • PRISCILA BEZERRA DE LIMA
  • AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO CARDIOPULMONAR DE PACIENTES SOBREVIVENTES À COVID-19 EM REABILITAÇÃO AMBULATORIAL

  • Orientador : MAXWELL BARBOSA DE SANTANA
  • MEMBROS DA BANCA :
  • EDGARD MORYA
  • MAXWELL BARBOSA DE SANTANA
  • RODRIGO LUIS FERREIRA DA SILVA
  • TANIA MARA PIRES MORAES
  • Data: 12/04/2022

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  • A COVID-19 é uma doença que, eclodiu no final de dezembro 2019 na China e tornou-se uma pandemia sem precedentes em março de 2020 até os dias atuais. Preocupa-se o fato da COVID-19 ser uma doença que causa deficiência, principalmente, das funções do sistema cardiorrespiratório e, de acordo, com a gravidade clínica apresentada, pode ocorrer déficit da função muscular respiratória e da tolerância ao exercício, causando limitações que incluem dificuldades na realização de atividades básicas diárias. Objetivo: avaliar a função cardiopulmonar de pacientes sobreviventes à COVID-19 em reabilitação ambulatorial no município de Santarém. Material e Método: Após submissão e aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa com seres humanos, foi realizado um estudo analítico-descritivo, longitudinal prospectivo, quantitativo e de interferência intervencional clínica. Foi realizado uma avaliação composta por: entrevista através de questionário pré-estabelecido; prova de função pulmonar através da espirometria; teste do degrau de seis minutos (TD6), além das escalas de dispneia (Medical Research Council - MRC) e de percepção subjetiva de esforço (Escala de Borg). As análises estatísticas foram feitas no software Microsoft Excel 2010 e no software R. Resultados e Discussão: A amostra foi composta por 30 voluntários acometidos pela COVID-19 em fase de reabilitação ambulatorial, onde o sexo masculino foi prevalente (73%), a média de idade foi 53 ± 13 anos, com faixa etária predominante de 56 a 75 anos, 60% apresentaram a doença em sua forma grave. Avaliou-se que as comorbidades compensadamente controladas não são fatores de risco para a gravidade da doença. Assim como não se teve relação de idade e gênero com o desfecho da doença, o que sugere que qualquer pessoa tem predisposição a infecção da COVID-19. Os primeiros sintomas da doença não definiram nem apresentaram relação com o histórico de internação, tornando-se imprevisível a estabilidade do paciente durante o curso da doença. Em contrapartida, o comprometimento pulmonar através da tomografia de tórax e o histórico de internação geraram forte impacto com o suporte ventilatório utilizado, onde a terapêutica para suporte respiratório e o tempo de internação estavam diretamente relacionados à gravidade da doença. A espirometria como critério avaliativo para a reabilitação ambulatorial demonstrou valores inferiores aos normais de referência após a COVID-19, evidenciando distúrbios restritivos. As escalas de funcionalidade pós reabilitaçãambulatorial demonstraram grau leve da MRC, alterações de comportamento cognitivo na categoria 6 da MIF. Quando avaliado o TD6, variáveis como idade, sexo e ∆FC são as que explicam, em parte, o número de degraus subidos e, geralmente, elas são preditoras para os testes de capacidade física em outros testes de capacidade física. E como esperado, a diminuição do desempenho do TD6 com o envelhecimento estão fortemente associados, uma vez que com o avançar da idade há a redução na capacidade física. Considerações finais: Os pacientes deste estudo são os sobreviventes das duas primeiras fortes ondas da doença. No cenário atual, mesmo com a disponibilização da vacinação em massa, com redução expressiva do número de casos, internações e óbitos, já se viveu a terceira onda. Logo, é preciso manter o estado de alerta a fim de evitar a agudização dessa grave doença e desenvolver cada vez mais estudos para contê-la, inclusive para acolher os sobreviventes das primeiras ondas, pois cada vez mais se fortalece a premissa da síndrome pós-COVID-19, causando inúmeras limitações funcionais e transtornos para a saúde pública a longo prazo. Torna-se fundamental, em uma boa avaliação cardiopulmonar, a inclusão e associação de testes de capacidade física às provas de função pulmonar, a fim de se manter o acompanhamento desses pacientes bem como mensurar o impacto funcional com o decorrer do tempo pós infecção aguda da doença.


  • Mostrar Abstract
  • COVID-19 is a disease that broke out in late December 2019 in China and became an unprecedented pandemic in March 2020 to the present day. There is concern that COVID-19 is a disease that causes impairment, mainly, of the functions of the cardiorespiratory system and, according to the clinical severity presented, there may be a deficit in respiratory muscle function and exercise tolerance, causing limitations that include difficulties in performing basic daily activities. Objective: to evaluate the cardiopulmonary function of COVID-19 survivors undergoing outpatient rehabilitation in the city of Santarém. Material and Method: After submission and approval by the Research Ethics Committee with human beings, an analytical-descriptive, longitudinal prospective, quantitative and clinical interventional interference study was carried out. An evaluation was carried out consisting of: interview through a pre-established questionnaire; pulmonary function test through spirometry; six-minute step test (TD6), in addition to dyspnea (Medical Research Council - MRC) and perceived exertion (Borg Scale) scales. Statistical analyzes were performed using Microsoft Excel 2010 software and R software. Results and Discussion: The sample consisted of 30 volunteers affected by COVID-19 undergoing outpatient rehabilitation, where males were prevalent (73%), the average age was 53 ± 13 years, with a predominant age group from 56 to 75 years, 60% had the disease in its severe form. Compensatedly controlled comorbidities were found not to be risk factors for disease severity. Just as there was no relationship between age and gender with the outcome of the disease, which suggests that anyone is predisposed to COVID-19 infection. The first symptoms of the disease did not define nor were related to the hospitalization history, making the patient's stability during the course of the disease unpredictable. On the other hand, pulmonary impairment through chest tomography and hospitalization history generated a strong impact with the ventilatory support used, where respiratory support therapy and hospitalization time were directly related to the severity of the disease. Spirometry as an evaluative criterion for outpatient rehabilitation showed lower than normal reference values after COVID-19, evidencing restrictive disorders. Functionality scales after outpatient rehabilitation showed a mild degree of MRC, changes in cognitive behavior in category 6 of the MIF. When evaluating the TD6, variables such as age, sex and ∆WF explain, in part, the number of steps climbed and, generally, they are predictors for physical capacity tests in other physical capacity tests. And as expected, the decrease in TD6 performance with aging is strongly associated, since with advancing age there is a reduction in physical capacity. Final considerations: The patients in this study are the survivors of the first two strong waves of the disease. In the current scenario, even with the availability of mass vaccination, with a significant reduction in the number of cases, hospitalizations and deaths, the third wave has already been experienced. Therefore, it is necessary to maintain a state of alert in order to avoid the worsening of this serious disease and to develop more and more studies to contain it, including to welcome the survivors of the first waves, as the premise of the postnatal syndrome is increasingly strengthened. COVID-19, causing numerous functional limitations and long-term public health disruptions. It is essential, in a good cardiopulmonary evaluation, the inclusion and association of physical capacity tests with pulmonary function tests, in order to maintain the follow-up of these patients as well as measure the functional impact over time after acute infection of the illness.

2
  • GABRIELA DOS SANTOS RODRIGUES
  • Abordagem combinada de triagem virtual inversa e baseada em ligantes na identificação de alvos proteicos para afidicolina e novos hits contra Leishmania major

  • Orientador : GABRIELA BIANCHI DOS SANTOS
  • MEMBROS DA BANCA :
  • RYAN DA SILVA RAMOS
  • GLAUBER VILHENA DA COSTA
  • GABRIELA BIANCHI DOS SANTOS
  • KELLY CHRISTINA FERREIRA CASTRO
  • Data: 29/04/2022

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  • A leishmaniose compreende um grupo de doenças causadas por mais de 20 espécies de protozoários do gênero Leishmania, prevalente em países tropicais e em desenvolvimento. O tratamento farmacológico disponível para as formas de leishmaniose apresenta problemas de toxicidade e resistência dos parasitas, tornando necessária a busca por novos agentes terapêuticos. A modelagem molecular é um campo útil para o desenho de fármacos antiparasitários mais seguros e eficientes, especialmente de fontes naturais. Existem na literatura diversos produtos naturais bioativos contra Leishmania spp. com mecanismo de ação desconhecido, dentre eles a afidicolina, um inibidor seletivo de DNA polimerase-α viral e humana, produzido por fungos Cephalosporium aphidicola e Nigrospora sphaerica. Portanto, a presente pesquisa teve como objetivos identificar potenciais alvos biológicos da afidicolina e derivados através de triagem virtual reversa. A busca de alvos de L. major foi realizada no Protein Data Bank (PDB). Os alvos selecionados para docking molecular no servidor DockThor foram aqueles cujos ligantes mostraram similaridade estérica e eletrônica >0,5 em relação à afidicolina e valores de RMSD < 2 Å. Assim, as enzimas N-miristoiltransferase (NMT), metionil t-RNA sintetase (MetRS) emap-quinase (MAPK) foram elencadas como possíveis alvos de afidicolanos. Considerando as propriedades farmacocinéticas e físico-químicas inadequadas da afidicolina e derivados, foi realizado o alinhamento das moléculas no servidor PharmGist para construção de modelo farmacofórico. O modelo foi avaliado por análise grupamento hierárquico (HCA) e correlação de Pearson no software Minitab. Devido ao número de propriedades hidrofóbicas, um modelo foi construído para cada alvo e submetido à triagem virtual no servidor Pharmit. Os hits encontrados foram filtrados através de cálculo de propriedade fármaco-similar no software Osiris DataWarrior, alertas de toxicidade no software Derek e farmacocinética no servidor PreADMET. O servidor SwissADME também foi utilizado para predição da solubilidade em água e acessibilidade sintética. Ao final, foram encontradas 02 moléculas para NMT, 09 para MetRS (sendo duas em comum a NMT) e nenhuma para MAPK. A fim de avaliar potencial mecanismo dual, as moléculas foram ancoradas em NTM, MetRS e MAPK através do servidor DockThor. Análises estatísticas dos 07 melhores valores de afinidade de ligação (∆G) de cada complexo foram realizadas no software GraphPad Prism por meio dos testes ANOVA-one way e ANOVA-two way.Os resultados mostraram as moléculas MP-002-507-460, MP-002-528-375 e MP-002-911-105 exibiram valores de ∆G significativamente comparáveis aos ligantes co-cristalizados e superiores à miltefosina, utilizada como controle negativo. No entanto, foi observada seletividade considerável para NMT. Após análise das interações no software Discovery Studio, apenas MP-002-507-460 e MP-002-911-105 apresentaram padrões de interação mais semelhantes ao controle positivo. A predição da atividade biológica através do servidor PASS revelou que as duas moléculas, análogas de esteroides, exibiram probabilidade moderada de atuarem como agentes leishmanicidas. Assim, as duas moléculas encontradas por meio de triagem virtual são candidatas promissoras a ensaios in vitro sobre modelos de LmNMT para validação dos resultados teóricos apresentados neste trabalho.


  • Mostrar Abstract
  • Leishmaniasis are a group of diseases caused by more than 20 species of protozoa of the genus Leishmania, prevalent in tropical and developing countries. The existing pharmacological treatment presents serious limitations such as toxicity and parasite resistance, therefore, the search for new therapeutic agents is necessary. Molecular modeling methods are useful to facilitate the design of safer and more efficient antiparasitic drugs, especially from natural sources. There are several bioactive natural products in the literature against Leishmania spp. With unknown mechanism of action, including aphidicolin, a selective inhibitor of viral and human DNA polymerase-α, produced by the fungi Cephalosporium aphidicola and Nigrospora sphaerica. Hence, this work aimed to find potential biological targets of aphidicolin and derivatives through virtual reverse screening. We used Protein Data Bank (PDB) for the search ofL. major targets. The targets selected for molecular docking on the DockThor server are those whose ligands showed steric and electronic similarity >0.5 to aphidicolin and RMSD values< 2 Å. Thus, we considered N-myristoyltransferase (NMT), methionyl t-RNA synthetase (MetRS) and map-kinase(MAPK) as possible targets of a phidicolans. Considering the poor pharmacokinetic and physicochemical properties of aphidicolin and derivatives, we used PharmGist server to align the molecules and to build a pharmacophoric model. We evaluated the model by hierarchical cluster analysis (HCA) and Pearson's correlation in Minitab software. Due to the number of hydrophobic properties, we built a pharmacophoric model for each target and we subjected to virtual screening on the Pharmit server. After that, we filtered the new hits through drug-similar property calculation in Osiris Data-Warrior software, as well toxicity alerts in Derek software and pharmacokinetics on PreADMETweb server. We used SissADME web server to predict water solubility and synthetic accessibility. In the end, we selected only 02 molecules for NMT, 09 for MetRS (02 in common with NMT) and none for MAPK. In order to evaluate a potential dual mechanism, wedocked these molecules in NTM, MetRS and MAPK using DockThor server. Statistical analyzes of the 07 best valuesof binding affinity (∆G) of each complex were performed in the GraphPad Prism software using the ANOVA-one way and ANOVA-two way tests. The results showed that the molecules MP-002-507-460, MP-002-528-375 and MP-002-911-105 exhibited ∆G values significantly comparable to the co-crystallized ligands and superior to miltefosine, used as a negative control. However, we observed considerable selectivity for NMT. After analyzing the interactions in the Disco-very Studio software, only MP-002-507-460 and MP-002-911-105 showed interaction patterns more similar to the positive control. The prediction of biological activity through the PASS server revealed that the two molecules, steroid analogues, exhibited a moderate probability of acting as leishmanicidal agents. Thus, the two molecules found through virtual screening are promising candidates for in vitro assays on LmNMT models to validate the theoretical results presented in this work.

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  • KARINA ALCÂNTARA DE SOUSA
  • ATIVIDADE ANTICOLINESTERÁSICA DO ÓLEO ESSENCIAL DE TRÊS QUIMIOTIPOS DE Lippia alba (Mill.) N.E.Br. ex Britton & P.Wilson  (VERBENACEAE).

  • Orientador : LEONEIDE ÉRICA MADURO BOUILLET
  • MEMBROS DA BANCA :
  • LEONEIDE ÉRICA MADURO BOUILLET
  • ALAIDE BRAGA DE OLIVEIRA
  • MAXWELL BARBOSA DE SANTANA
  • PABLO LUÍS BAIA FIGUEIREDO
  • Data: 27/05/2022

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  • Relevância etnofarmacológica: Lippia alba (Mill.) N. E. Brown (Verbenaceae), é uma planta bastante utilizada pela ampla variabilidade química dos seus óleos essenciais. A diversificação de componentes do óleo essencial é responsável por suas várias utilizações na medicina popular.  Por outro lado, a variabilidade de tipos químicos pode ser considerada preocupante do ponto de vista de utilização de Lippia alba como fitoterápico, pois o usuário poderá estar utilizando material não adequado para atingir o objetivo desejado.Objetivo: Foi avaliar se o óleo essencial de três espécimes de Lippia alba possuem efeito inibitório sobre a enzima acetilcolinesterase.Métodos: Os constituintes voláteis dos óleos essenciais obtidos por hidrodestilação (L.alba1 e L.alba2) e por arraste a vapor (L.alba3) foram determinados por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas, e em seguida foram submetidos a ensaios de inibição da enzima acetilcolinesterase utilizando os métodos de bioautografia direta de Marston et al., (2001) e Ellman et al., (1961) com modificações. Resultados:Resultados: Os perfis cromatográficos dos constituintes voláteis majoritários das amostras de óleo essencial apresentou três quimiotipos distintos:  L.alba1 com alto teor de citral (neral 23,84% e geranial 32,31%); L.alba2 com carvona (30,72%), 1,8-cineol (14,37%) e limoneno (10,3%) e L.alba3 constituído majoritariamente por linalol (68,31%).  Todas as amostras de óleo apresentaram ação inibitória frente a enzima acetilcolinesterase, sendo L.alba1 com maior percentual de inibição (I%: 97,9 ± 0,8), seguido de L.alba2 (I%: 54,3 ± 5,6) e L.alba3 (I%: 46,9 ± 5,6). O percentual de inibição sobre a acetilcolinesterase apresentado pelo constituinte citral isolado (sintético) foi menor (49,3%±12,2) que no quimiotipo L.alba1, sugerindo um sinergismo entre os constituintes presentes no óleo essencial que potencializa a atividade anticolinesterásica.Conclusões:  O óleo essencial de L. alba é um potente inibidor da enzima acetilcolinesterase variando de alta a moderada dependendo do quimiotipo utilizado. Desta forma, para atender o seguimento de fitoterapia, sugerimos programas de distribuição de mudas com identificação botânica e química dos acessos de L. alba.

     


  • Mostrar Abstract
  • Ethnopharmacological relevance: Lippia alba (Mill.) N. E. Brown (Verbenaceae), is a plant that is frequently utilized due to the wide chemical variation of its essential oils. The diversification of the components of essential oils is responsible for its diverse uses in traditional medicine applications. However, the wide chemical variation of chemotypes of Lippia alba is not without concern with respect to its use as a phytotherapeutic medicine since the user could be using material that is not adequate to the achieve the desired effect.Aim of the study: Evaluate if the essential oil of three specimens of Lippia alba have an inhibitory effect on the acetylcholinesterase enzyme.Methods: The volatile constituents of the essential oils obtained through hydrodistillation (L.alba1 and L.alba2) and by steam distillation (L.alba3) were determined by gas chromatography–mass spectrometry and were then submitted to acetylcholinesterase enzyme inhibition trials using the direct bioautography methods of Marston et al., (2001) and Ellman et al., (1961) with modifications.Results:The chromatographic profiles of the principle volatile constituents of the essential oil samples showed three distinct chemotypes:  L.alba1 with a high content of citral (neral 23.84% and geranial 32.31%); L.alba2 with carvone (30.72%), 1,8-cineol (14.37%) and limonene (10.3%), and L.alba3 principally constituted of linalool (68.31%).  All essential oil samples displayed inhibitory activity to the acetylcholinesterase enzyme, with L.alba1 showing the highest inhibition (I%: 97.9 ± 0.8), followed by L.alba2 (I%: 54.3 ± 5.6) and L.alba3-(I%: 46.9 ± 5.6). The percentage of inhibition of acetylcholinesterase shown by the isolated citral constituent (synthetic) was lower (49.3%±12.2) than for the L.alba1 chemotype, suggesting a synergism between the constituents present in the essential oils than can enhance  anticholinesterase activity.Conclusions:  The essential oil of L. alba is a potent inhibitor of the acetylcholinesterase enzyme, and this activity varies between moderate and high depending on the chemotype. In this way, as an aid in the tracking of phytotherapeutic raw materials, programs of plant seedling production and distribution should include botanical and chemical identification of accessions of L. alba.

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